“雖然腫瘤沒有(yǒu)完全清除，但(dàn)他已經帶瘤生(shēng)存了3年，而且生(shēng)活能自理(lǐ)。”孟頌東回憶起一名參與臨床試驗處于腫瘤進展期的肝癌晚期患者，在接受熱休克蛋白gp96治療兩個(gè)月後，腫瘤的原發竈、轉移竈不僅沒有(yǒu)繼續生(shēng)長，反而縮小(xiǎo)，疾病得(de)到了控制(zhì)。

癌症一直以來(lái)都是人(rén)類最為(wèi)恐懼和(hé)絕望的敵人(rén)。如何防禦腫瘤、抑制(zhì)腫瘤生(shēng)長、轉移、複發，延長癌症患者的生(shēng)存時(shí)間(jiān)和(hé)提高(gāo)生(shēng)活質量，是中國科學院“百人(rén)計(jì)劃”入選者、中國科學院微生(shēng)物研究所病原微生(shēng)物與免疫學院重點實驗室研究員孟頌東的科研日常。

中國科學院微生(shēng)物研究所病原微生(shēng)物與免疫學院重點實驗室研究員孟頌東

“把腫瘤當作(zuò)和(hé)心腦(nǎo)血管疾病一樣的慢性疾病，雖然不能100%治愈，但(dàn)是可(kě)以長期控制(zhì)，讓癌症患者的壽命最大(dà)程度地接近健康人(rén)，這是腫瘤研究的一個(gè)目标。這個(gè)目标很(hěn)大(dà)程度上(shàng)取決于免疫幹預療法。”

孟頌東科研團隊關于熱休克蛋白gp96的研究，成為(wèi)腫瘤免疫的“新曙光”。

讓癌症患者多(duō)一份選擇

簡單來(lái)說，gp96是一種屬于熱休克蛋白家(jiā)族的蛋白質，具有(yǒu)天然結合胎盤中各種癌胚抗原、祖細胞抗原的特性，注射後可(kě)活化人(rén)體(tǐ)特異性T細胞，殺傷處于快速生(shēng)長的腫瘤細胞，提高(gāo)機體(tǐ)抗腫瘤的免疫力。

孟頌東将其形象地比喻為(wèi)“運載系統”——能将抗原更高(gāo)效地遞送到免疫系統，讓免疫系統精準地去識别癌細胞。“如果把這些(xiē)抗原當作(zuò)士兵，那(nà)把士兵和(hé)武器(qì)運送到戰場(chǎng)上(shàng)，這種運載系統極為(wèi)關鍵。”

在國家(jiā)重點基礎研究發展計(jì)劃（973計(jì)劃）、國家(jiā)自然科學基金等項目支持下，孟頌東的科研團隊在2013年通(tōng)過動物試驗和(hé)臨床腫瘤樣本檢測，發現該療法可(kě)有(yǒu)效預防和(hé)治療乳腺癌、黑(hēi)色素瘤、肝癌等腫瘤發生(shēng)。“如果一個(gè)抗原活化免疫系統的功能是1的話(huà)，加上(shàng)熱休克蛋白gp96作(zuò)為(wèi)一個(gè)運載系統，可(kě)以增加五百倍到八百倍。”

gp96結合癌胚活化T細胞、治療腫瘤的機制(zhì)

孟頌東的舅媽屬于癌症患者中的“幸運兒”。在确診肝癌晚期後，她接受了熱休克蛋白gp96治療，如今腫瘤清除已經4年多(duō)。“如果她明(míng)年體(tǐ)檢再沒有(yǒu)腫瘤的話(huà)，那(nà)基本就可(kě)以認為(wèi)達到臨床治愈。”孟頌東補充道(dào)，“當然她屬于效果好的，大(dà)部分晚期患者看不到治愈的效果。”但(dàn)對于早期的術(shù)後腫瘤患者，熱休克蛋白gp96仍可(kě)有(yǒu)效降低(dī)腫瘤複發。

同時(shí)，對于其他由效應T細胞、效應B細胞和(hé)調節性T細胞之間(jiān)失衡造成的自身免疫性疾病，孟頌東的科研團隊發現，熱休克蛋白gp96本身可(kě)誘導産生(shēng)調節性T細胞，增強其抑制(zhì)功能，在動物試驗驗證對于紅斑狼瘡、肝衰竭、1型糖尿病等有(yǒu)顯著治療效果，初步臨床觀察顯示對紅斑狼瘡等多(duō)種自身免疫性疾病療效明(míng)顯。

目前，熱休克蛋白gp96的研究成果已先後在Lancet、Hepatology、PNAS等學術(shù)雜志(zhì)發表。孟頌東的科研團隊正在加快新藥研發速度，努力在醫(yī)院裏開(kāi)展更多(duō)臨床研究，“讓更多(duō)癌症患者多(duō)一個(gè)選擇方案。”

“武器(qì)庫”持續升級擴充

從手術(shù)切除病竈、用化療毒死癌細胞、放療燒死癌細胞等傳統治療方式，到如今全球每年數(shù)以千計(jì)的抗癌新藥試驗，癌症治療戰役中雖然沒有(yǒu)“最完美的武器(qì)”，但(dàn)人(rén)類從未停止過努力，“武器(qì)庫”持續升級擴充。

在最近10年裏，免疫療法成為(wèi)攻克癌症的最新希望。備受關注的“120萬一針抗癌藥”CAR-T（嵌合抗原受體(tǐ)T細胞免疫療法）就是一種免疫細胞療法——通(tōng)過直接向患者輸入激活的免疫細胞來(lái)治療癌症。

孟頌東評價，CAR-T的确是一個(gè)劃時(shí)代、革命性的方法。但(dàn)他同時(shí)分析道(dào)：“CAR-T是‘高(gāo)度個(gè)性化治療’，是一種僅限于自體(tǐ)治療手段，所以患者需要支付相當高(gāo)昂的‘定制(zhì)化治療’費用。”

成本之外，目前CAR-T療法應用最多(duō)的還(hái)是血液腫瘤領域，但(dàn)血液腫瘤患者在所有(yǒu)癌症患者中隻占到約15%的比例。更高(gāo)比例的實體(tǐ)腫瘤，由于缺乏有(yǒu)效靶點、免疫細胞不易進入實體(tǐ)瘤內(nèi)部等因素，該應用尚處于臨床試驗階段。

因此，以熱休克蛋白gp96為(wèi)代表，通(tōng)過設計(jì)細胞、蛋白藥物或者疫苗的方式來(lái)激活患者體(tǐ)內(nèi)的免疫細胞治療癌症的幹預療法成為(wèi)免疫療法的又一研究方向。

“熱休克蛋白gp96由于其攜帶多(duō)種癌胚抗原信息，适合胰腺癌、肝癌、肺癌、食管癌、腎癌、乳腺癌等十幾種實體(tǐ)腫瘤的術(shù)後治療。”

同時(shí)，熱休克蛋白是目前唯一的用到臨床上(shàng)的天然佐劑。孟頌東分析說，來(lái)自人(rén)體(tǐ)的天然蛋白有(yǒu)其自身優勢。一方面，它的功能更複雜，效率更高(gāo)；另一方面，它是人(rén)體(tǐ)本身固有(yǒu)的一種佐劑，跟人(rén)體(tǐ)的相融性更好，不太可(kě)能産生(shēng)一些(xiē)預想不到的毒副作(zuò)用。

但(dàn)在熱休克蛋白gp96成為(wèi)一個(gè)廣譜性疫苗的研究路上(shàng)，仍面臨難題和(hé)挑戰。“最大(dà)的問題是時(shí)間(jiān)。藥物研發可(kě)能需要5年甚至更長的等待時(shí)間(jiān)，但(dàn)是對于很(hěn)多(duō)患者，他可(kě)等不了5年，甚至1年對他們來(lái)說都太長。”孟頌東說。

癌症預防重于治療

根據世衛組織2020年的統計(jì)，目前每5個(gè)中國人(rén)就至少(shǎo)有(yǒu)一個(gè)人(rén)在75歲以前有(yǒu)患上(shàng)癌症的風險。面對癌症，與其晚期的時(shí)候在各種療法帶來(lái)的希望與絕望間(jiān)受折磨，不如重視(shì)預防。以最常見的肺癌為(wèi)例，晚期患者的生(shēng)存率隻有(yǒu)16%，早期則超過90%。

“在有(yǒu)條件的情況下，每年做(zuò)一次體(tǐ)檢是必要的。”孟頌東比喻道(dào)，癌症預防就跟樓房(fáng)中的消防設施一樣，這個(gè)樓也許50年不會(huì)着火(huǒ)，但(dàn)消防設施卻是不可(kě)少(shǎo)的。“同時(shí)随着科研發展，未來(lái)會(huì)有(yǒu)更精準的癌症早篩技(jì)術(shù)。”

癌症預防重于治療，這是癌症攻克路上(shàng)衆多(duō)科研者們積極努力的方向。對于免疫幹預療法，孟頌東認為(wèi)，“怎樣讓人(rén)體(tǐ)的免疫系統更加精準地識别癌細胞、及時(shí)清除癌細胞，這個(gè)研究的想象空(kōng)間(jiān)非常大(dà)，天花(huā)闆非常高(gāo)，我們可(kě)能需要很(hěn)多(duō)年的研究才能夠到這個(gè)天花(huā)闆。”

目前孟頌東的科研團隊已經通(tōng)過動物實驗證明(míng)，接種熱休克蛋白gp96可(kě)有(yǒu)效預防腫瘤。“我們通(tōng)過小(xiǎo)鼠DEN誘導肝癌模型、乳腺癌誘導模型、腸癌模型研究發現，gp96可(kě)幾乎完全阻斷這些(xiē)腫瘤的發生(shēng)，免疫學機制(zhì)研究發現gp96結合的癌胚抗原和(hé)祖細胞抗原可(kě)誘導産生(shēng)抗腫瘤的特異性T細胞。”

“熱休克蛋白gp96的最終藍(lán)圖是預防。讓健康人(rén)通(tōng)過免疫幹預，不得(de)癌症，少(shǎo)得(de)癌症。”孟頌東說。